APOE4 Geninin Etkileri
APOE4 gen varyantı, geç başlangıçlı Alzheimer hastalığı için en büyük genetik risk faktörü olarak biliniyor. MIT’teki Picower Institute for Learning and Memory’den bilim insanlarının liderliğindeki yeni bir çalışma, bu genin beyin devrelerinin işleyişini nasıl etkilediğine dair önemli bulgular sunuyor. Araştırma, APOE4 geninin, nöronları yağlı bir örtü ile izole etme sürecini bozan belirli bir moleküler yolu etkilediğini gösteriyor.
Yayınlanan çalışma, APOE4’ün oligodendrosit hücrelerinde “Wnt” sinyalinin baskılanmasına neden olduğunu ortaya koyuyor. Wnt sinyali eksik olduğunda, bu hücreler, nöronların doğru bir şekilde myelinlenmesi için gerekli yağları kullanmak yerine lipid damlalarını biriktiriyor.
Wnt Sinyali ve Myelinlenme
Araştırma ekibi, Wnt sinyalinin restorasyonu ile APOE4 taşıyan oligodendrositlerde myelinin geri kazanıldığını, hem insan hücre kültürlerinde hem de Alzheimer’ı modelleyen farelerde gözlemledi. Bu bulgular, Wnt sinyalinin myelinin sağlanmasında kritik bir rol oynadığını gösteriyor.
Çalışma, CRISPR gen düzenleme kullanarak her bir protein kodlayan geni sistematik olarak devre dışı bıraktıklarında, Wnt aktivitesini artıran genlerin eksikliğinde lipid damlalarının biriktiğini ortaya koydu. Bu durum, APOE4 taşıyan hücrelerde Wnt sinyalinin düzensizliğini işaret ediyor.
Yeni Tedavi Yöntemleri Üzerine Çalışmalar
Özellikle, GSK3b aktivitesini manipüle eden müdahaleler test edildi. APOE3 taşıyan hücrelerde GSK3b artırıldığında lipid damlalarının arttığı, APOE4 hücrelerinde ise GSK3b inhibe edildiğinde damlaların azaldığı gözlemlendi. Bu bulgular, GSK3b inhibisyonunun Wnt sinyalini geri kazandırmak için bir tedavi stratejisi olabileceğini düşündürüyor.
Farelerde yapılan son testlerde, APOE4 taşıyan fareler CHIR99021 ile tedavi edildi ve bu tedavi, beyinlerindeki lipid damlalarının azalmasını ve myelinin artmasını sağladı.
Gelecek Araştırmalar
Bu çalışma, Wnt sinyalinin baskılanmasının yanı sıra, oligodendrositlerin lipid metabolizmasını nasıl etkilediğine dair önemli ipuçları da sağladı. Araştırmacılar, bu bulgular üzerinden yeni tedavi yöntemleri geliştirmeyi ve GSK3b’nin tau fosforilasyonu ile bağlantısını incelemeye devam etmeyi planlıyor.
Çalışma, National Institutes of Health, Belfer Family Foundation, Crayton Pruitt Foundation ve Freedom Together Foundation gibi kuruluşlar tarafından desteklendi. Elde edilen veriler, Open Science Framework’te de mevcuttur.
